Obwohl Wissenschaftler schon seit langem wissen, dass das Apolipoprotein E4 ein führender genetischer Risikofaktor für die Alzheimer Krankheit ist, war es lange nicht bekannt, wie genau es zu einem Rückgang des Gedächtnisses führt. US-Forscher glauben nun, eine Antwort zu haben.

Das Gen Apolipoprotein E (ApoE) kodiert ein wichtiges Lipid-Trägerprotein im Gehirn, welche in drei verschiedenen Varianten vorliegen: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Wie bei fast allen Genen tragen Menschen zwei Kopien von ApoE, die entweder die gleichen oder verschiedene Varianten sein können. Verglichen mit der am häufigsten vorkommenden ApoE3-Variante erhöht ApoE4 das Alzheimer-Risiko deutlich: es ist 4-fach erhöht bei Menschen mit einer Kopie von ApoE4 und bis zu 15-fach bei Menschen mit zwei Kopien dieser Variante. Alzheimerpatienten, die ApoE4 tragen, entwickeln Symptome der Erkrankung eher früher als Träger anderer ApoE-Varianten (1). Lesen Sie dazu mehr unter dem Kapitel ‚Genetik’.

Diese sogenannte spät einsetzende Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz und ist durch die extrazelluläre Akkumulation von fehlgefaltetem Amyloid-β (Aβ) und intrazelluläre Aggregation von Tau-Proteinen zu neurofibrillären Geweben im Gehirn gekennzeichnet. Lange dachte man, dass die ApoE4-Genvariante die Aβ- und Tau-Akkumulation begünstigt und dadurch zum schnelleren Ausbruch der Alzheimer-Krankheit beiträgt. Es ist mittlerweile jedoch klar, dass auch andere schädigende Prozesse eine Rolle spielen. So haben sich Veränderungen der Blut-Hirn-Schranke (BHS) als frühe Marker dieser neurodegenerativen Erkrankung herausgestellt. Der Grad der Störung der BHS korreliert direkt mit dem Ausmaß der kognitiven Einschränkung, aber welche Faktoren für den Abbau verantwortlich sind, war bislang unbekannt. Aktuell mehren sich Beweise dafür, dass ApoE4, der führende genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, mit dem Abbau der BHS zusammenhängt (2).

Aber was passiert genau mit der BHS und wie hängt dies wiederum mit ApoE4 sowie der Aβ– und Tau-Akkumulation zusammen? 

Um diese Wissenslücke zu schließen, wurde die Durchlässigkeit der BHS bei Gesunden und bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung untersucht, und die Ergebnisse wurden mit ihrem ApoE-Status in Korrelation gesetzt. Die Forscher fanden heraus, dass Menschen, die kognitiv gesund waren und entweder eine oder zwei Kopien der ApoE4-Variante trugen, eine undichte BHS in Hippocampus und Parahippocampus aufwiesen, Hirnregionen, die bei der Gedächtnisbildung eine Rolle spielen und an Lernprozessen beteiligt sind. Diese Undichtigkeit der BHS war bei ApoE4-Trägern, die unter einem leichten kognitiven Rückgang litten, stärker ausgeprägt. Im Gegensatz dazu war die BHS bei kognitiv gesunden ApoE3-Trägern intakt, sie war nur bei ApoE3-Trägern undicht, die bereits kognitive Beeinträchtigungen zeigten. Bemerkenswert war, dass diese Effekte allen Anzeichen von Gewebeverlust in diesen betroffenen Hirnregionen vorausgingen, was bestätigt, dass die Störung der BHS ein sehr frühes Ereignis beim Ausbruch einer Neurodegeneration ist, Dies bedeutet, dass die Integrität dieser wichtigen Barriere verloren geht, bevor die Kognition nachlässt (3).

Folgestudien ergaben, dass die Schädigung der BHS bei ApoE4-Trägern mit einer Degeneration von Perizyten zusammenhängt (2). Perizyten grenzen an die Endothelzellen, die Zellen der Gefäßinnenwände, an und kleiden somit die Hirnkapillaren schützend aus. Sie schützen normalerweise die Integrität der BHS, indem sie den Zusammenbruch der Verbindungen zwischen Endothelzellen, aus denen die Kapillarwände bestehen, verhindern (3). Diese Perizyten-Zerstörung war unabhängig von der Akkumulation von Aβ und Tau (2).

Auch der Mechanismus der Perizyten-Schädigung ist jetzt bekannt: diese Zellen sezernieren das ApoE4-Protein, welches das Protein Cyclophilin A (CypA) aktiviert. Dieses löst einen nachgeschalteten Signalweg aus, der die Aktivierung der entzündlichen Proteinmatrix-Metalloproteinase-9 (MMP9) in Perizyten und möglicherweise auch in Endothelzellen beinhaltet (4). Dies führt zu einer Unterbrechung der Übergänge zwischen benachbarten Endothelzellen, was schlußendlich die Öffnung der BHS im Hippocampus und Parahippocampus zur Folge hat. Dieser Mechanismus ist in nachfolgender Abbildung (modifiziert nach Ref. 4) illustriert:

Diese Beobachtungen werfen also ein neues Licht auf ApoE4, das im Widerspruch zu der weit verbreiteten Vorstellung steht, dass diese Genvariante allein durch die Förderung von Aβ und Tau-Akkumulation zur Alzheimer-Krankheit beiträgt. 

Stattdessen scheint die Fehlfunktion der BHS verantwortlich dafür zu sein, dass ApoE4-Träger für die Alzheimer-Krankheit anfällig sind. Dies würde auch wiederum erklären, warum ApoE4-Träger nach einem Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma eine schlechtere Prognose haben als Träger anderer ApoE-Varianten (5). 

Interessanterweise scheinen sich diese frühzeitigen Mechanismen, die die kognitive Beeinträchtigungen auslösen, zwischen ApoE4- und ApoE3-Trägern zu unterscheiden. Es ist möglich, dass die Aktivierung des CypA-Signalwegs und die Schädigung der Perizyten bei ApoE3-Trägern möglicherweise nicht an kognitiven Beeinträchtigungen beteiligt sind. Ob aber eine undichte BHS, die durch perizytenunabhängige Faktoren verursacht wird wie z.B. Endothelzellschäden durch Aβ (6), zu kognitiven Beeinträchtigungen bei ApoE3-Trägern beiträgt, bleibt weiterhin unklar. Auch bleiben viele weitere Fragen offen, wie z.B. ob und wie der Abbau der BHS zu einer kognitiven Beeinträchtigung führt, oder ob es eine Ursache oder eine Folge des Krankheitsprozesses ist. Auch die Rolle der BHS bei ApoE2-Trägern, die in der vorliegenden Studie nicht untersucht wurde, ist nach wie vor unbekannt. Aber die Forschungsergebnisse bringen mehr Licht in das Verständnis der Rolle des ApoE4-Gens. Möglicherweise könnte eine frühzeitige Diagnose bei Menschen mit dem ApoE4-Gen über die Untersuchung der Hirngefäße erfolgen und individuelle Therapieansätze frühzeitig stattfinden, um dem vorzeitigen kognitiven Verfall effektiv entgegenzutreten. 

Fazit: 

Die Schädigung der Perizyten, die die Hirnkapillaren schützend umgeben und die Blut-Hirn-Schranke abdichten, führt zu einem Rückgang der Kognition. Bei Menschen mit der Genvariante ApoE4 scheint dieser Abbau der Blut-Hirn-Schranke über einen Entzündungsweg beschleunigt zu sein. Diese Schäden an den Hirnkapillaren treten schon sehr früh ein, noch bevor der Gewebeverlust im Hippokampus eintritt und die Kognition nachlässt. Diese neuen Erkenntnisse bergen womöglich die Chance einer frühzeitige Diagnose-Möglichkeit bei Risikopatienten über die Hirngefäße, was einen vielversprechenden Ansatz im Kampf gegen den vorzeitigen kognitiven Verfall darstellt. 

References:

  1. Yamazaki, Y., Zhao, N., Caulfield, T. R., Liu, C.-C. & Bu, G. (2019): Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies. Nature Rev. Neurol. 15, 501–518
  2. Montagne, A. et al. (2020): ApoE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline. Nature 581, 71–76
  3. Profaci, C. P., Munji, R. N., Pulido, R. S. & Daneman, R. (2020): The blood–brain barrier in health and disease: Important unanswered questions. J. Exp. Med. 217, e20190062
  4. Ishii, M. & Iadecola, C. (2020): Lipid carrier breaks barrier in Alzheimer’s disease. Nature 581, 31-3
  1. Mahley, R. W., Weisgraber, K. H. & Huang, Y. (2006): Apolipoprotein E4: A causative factor and therapeutic target in neuropathology, including Alzheimer’s disease. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 5644–5651
  2. Cortes-Canteli, M. & Iadecola (2020): Alzheimer’s Disease and Vascular Aging  C. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 942–951
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