Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochspezialisierte Membran, die die zerebralen Mikrogefäße auskleidet. Sie reguliert den Eintritt von Plasmabestandteilen, roten Blutkörperchen und Leukozyten in das zentrale Nervensystem (ZNS) und sorgt für den Export potenziell neurotoxischer Moleküle aus dem Gehirn ins Blut. Vereinfacht gesagt: Sie ist eine Schnittstelle (eine Grenze) zwischen dem Gehirn und dem Blutkreislauf. Die BHS sorgt für ein hochstabiles internes Milieu des Gehirns und verhindert, dass eindringende Mikroorganismen und Toxine in das Hirngewebe eindringen.

Es gibt zwei weitere Stellen im Zentralnervensystem, die eine Barriere zwischen dem Blut und der Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) bilden: das arachnoide Epithel, das die mittlere Schicht der Hirnhäute bildet, und das Epithel des Aderhautplexus. Die BHS hat jedoch die wichtigste Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hirnfunktion unter den drei von ihnen.

Die Auskleidung der Blutgefäße (Arterien und Venen) wird als Endothel bezeichnet und wird von Endothelzellen gebildet. Das Endothel reguliert die physikalische (Schutz vor Verletzungen) und funktionelle (Stofftransport) Integrität der Gefäße und ist somit die Hauptstruktur der BHS. Die endotheliale BHS hat dicht verschlossene Zell-zu-Zell-Kontakte, so genannte Tight Junctions, und wird von Muralzellen (Perizyten in Kapillaren und vaskuläre glatte Muskelzellen in Arteriolen und Arterien) und von Astrozyten-Endfüßen ummantelt.

Die spezialisierte Struktur der BBBs unterstützt ihre drei wesentlichen Funktionen:

  1.     Diffusion kleiner Moleküle und Ionen vom ZNS zum Blut und vom Blut zum ZNS
  2.     Transport von Makromolekülen und Proteinen in und aus dem Gehirn, gedacht als aktive oder passive Rezeptoren/Kanäle
  3.     Regulation des Eintritts von zirkulierenden Zellen des Immunsystems in die Mikroumgebung des Gehirns

Wenn die BHS die Fähigkeit verliert, ihre üblichen Blockierungs- und Selektivitätsfunktionen zu erfüllen, spricht man von einer Dysfunktionalität. In dieser Situation ändert sich die Flussrichtung: Die Durchlässigkeit für Foreinelemente vom Blut zum Gehirn wird erhöht und die Ausscheidung von toxischen Substanzen aus dem Gehirn ins Blut nimmt ab.

Die Dysfunktion der BHS hat mehrere pathologische Aspekte:

  • Leckage von zirkulierenden Substanzen aus dem Plasma in das ZNS
  • Modulation von Transportern, die zu einer unzureichenden Nährstoffversorgung führt
  • Akkumulation von Toxinen im ZNS
  • Eintritt von Substanzen, die normalerweise ausgeschlossen sind
  • gestörter Glukosetransport in die Nervenzellen
  • veränderte Expression und/oder Sekretion von Proteinen, die Entzündungen, oxidativen Stress und neuronale Schäden fördern können.

Was kann eine BHS-Dysfunktion verursachen? Viele Faktoren können die Permeabilität der BHS erhöhen und in einigen Fällen eine pathologische Kaskade in Gang setzen, die zu einer Funktionsstörung führt, darunter:

  • Alterung
  • Darm-Dysbiose
  • Gluten
  • Meningitis und Enzephalitis
  • Schlaganfall und andere Gefäßerkrankungen
  • Hirntrauma
  • Tumor
  • APOE4-Genotyp – erfahren Sie mehr in unserem Abschnitt über Genetik

Dysfunktion der Blut-Hirn-Schranke und Alzheimer-Krankheit

Bei der Alzheimer-Krankheit ist ein Zusammenbruch der BHS (insbesondere im Bereich des Hippocampus) die allererste festgestellte vaskuläre Dysregulation – sie kann durch Neuroimaging-Studien dokumentiert werden, Jahre bevor die Symptome der Demenz oder sogar die pathologischen Zeichen auftreten.

Die Schädigung der BHS führt zu verschiedenen physiopathologischen Veränderungen, die zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beitragen werden:

  • Reduziert de Clearance von Amyloid-Beta (Aβ) im Gehirn – dysfunktionale BHS beeinträchtigt die Zirkulation von Aβ aus dem Gehirn in den Blutkreislauf.
  • Fördert oder beschleunigt den Prozess der Aβ-Bildung durch die Aktivierung der ß-Sekretase und 𝛄-Sekretase, was zu einer Überproduktion von Aβ führt.
  • Ermöglicht den Einstrom von abnormalen Metaboliten, toxischen Metallen und infektiösen Antigenen, wodurch die Entzündungskaskade ausgelöst wird, die an der Pathologie der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist (lesen Sie mehr über den Entzündungsweg der AD auf unserer Seite – Ursachen)
  • Löst oxidativen Stress im Gehirn aus, der die Funktion der Nervenzellen beeinträchtigt und zur Bildung von Aβ beiträgt.

Wie wir feststellen können, führt eine Störung der BHS-Homöostase nicht nur zu neuronalen Schäden, sondern beeinträchtigt auch die Aβ-Clearance an der neurovaskulären Einheit, was wahrscheinlich zu einem Teufelskreis zwischen Aβ-Akkumulation und BHS-Dysfunktion während der AD-Progression führt.

Bild 1: Physiopathologischer Zyklus der Verletzung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und der Amyloid-beta (Aβ)-Akkumulation bei der Alzheimer-Krankheit

Das Wissen über die Mechanismen der BHS-Verletzung und deren Beteiligung an der Alzheimer-Krankheit ist in den letzten Jahren weitgehend geklärt und dokumentiert worden. Weitere Studien müssen diese Erkenntnisse jedoch bestätigen und klären sowie therapeutische und/oder präventive Maßnahmen entwickeln, um eine frühzeitige Durchbrechung der Hirnschutzbarriere zu reduzieren.

Fazit

Die Aufrechterhaltung der Integrität der BHS ist entscheidend für die enge Kontrolle der chemischen Zusammensetzung der interstitiellen Flüssigkeit des Gehirns, die für die ordnungsgemäße neuronale Funktion entscheidend ist. Ein Zusammenbruch der BHS ermöglicht das Eindringen von toxischen, aus dem Blut stammenden Molekülen, Zellen und mikrobiellen Erregern in das Gehirn und ist mit Entzündungs- und Immunreaktionen sowie einer Amyloid ß-Überladung verbunden. Sie kann die vielfältigen Wege der Neurodegeneration einleiten, die zu den pathologischen Merkmalen und Symptomen der Alzheimer-Krankheit führen.


Referenzen:

  1. Cai Z, Qiao PF, Wan CQ, Cai M, Zhou NK, Li Q. Role of Blood-Brain Barrier in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2018;63(4):1223-1234.
  2. ZenaroE, Piacentino G, Constantin G. The blood brain barrier in Alzheimer’s Disease. Neurobiology of Disease 107 (2017) 41–56
  3. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Blood-brain barrier breakdown in Alzheimer disease and other neurodegenerative disorders. Nat Rev Neurol. 2018 Mar;14(3):133-150
  4. Montagne A, Zhao Z, Zlokovic BV. Alzheimer’s disease: A matter of blood-brain barrier dysfunction? J Exp Med. 2017 Nov 6;214(11):3151-3169.
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