Konventionelle Behandlung der Alzheimer-Demenz

Mehrere Wirkwege wurden diskutiert, um die zugrunde liegende Pathologie der AD zu erklären, und sowohl aktuelle als auch potenzielle zukünftige Therapien basieren auf der Veränderung dieser Wirkkaskaden.

 

Abbildung 1: Mögliche therapeutische Ziele: A) Hemmung der Sekretase; B)N-Methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptor-Modulatoren – Memantin; C)entzündungshemmende Behandlungen, einschließlich nicht-steroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs); D)Immuntherapie: Immunisierung und monoklonale Antikörper (Anti-Amyloid-Therapie); E)Anti-Tau-Therapie;F)Anti-Chlinesterase-Hemmer – Donepezil, Rivastigmin, Galantamin.

Leider konnte bisher kein Medikament die Entwicklung oder das Fortschreiten der AD verhindern. Die konventionelle Behandlung besteht aus Medikamenten zur Kontrolle der Symptome.

  1. Bisher zugelassene medikamentöse Behandlungen von kognitiven Einschränkungen:

    • Cholinesterase-Hemmer (z.B. Donepezil, Rivastigmin und Galantamin): Acetylcholin ist ein Neurotransmitter mit einer wichtigen Rolle für das Gedächtnis und die Lernfähigkeit. Es wurde bereits nachgewiesen, dass AD-Patienten ein cholinerges Defizit haben und dass die cholinerge Erschöpfung ein spätes Merkmal der neurodegenerativen Kaskade ist. Cholinesterase-Inhibitoren blockieren das Cholinesterase-Enzym, welches das Acetylcholin an der synaptischen Spalte abbaut. Die Hemmung der Cholinesterase erhöht die Menge an Acetylcholin in der Umgebung des Neurons und verstärkt somit die cholinerge Übertragung.
    • N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) Rezeptorblocker – (Memantin): Glutamat ist ein stark erregend wirkender Neurotransmitter. Eine Überangebot an Glutamat oder die Überstimulation seines N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA)-Rezeptors wird Excitotoxizität genannt und spielt eine wichtige Rolle beim fortschreitenden neuronalen Verlust bei der AD. Memantin blockiert den NMDA-Rezeptor und soll daher neuroprotektiv wirken, indem es den Verlust von Neuronen verhindern, die Funktion beschädigter Neuronen wiederherstellen und die Symptome der AD verbessern soll.

Diese beiden Medikamentenklassen sind trotz der frustrierenden Ergebnisse, die sie sowohl in wissenschaftlichen Studien als auch in der klinischen Praxis zeigen, die am häufigsten verwendeten. Eine gut designete systematische Überprüfung durch das McMaster University Evidence-Based Practice Center bewertete 92 Publikationen, die 59 Studien mit pharmakologischen Wirkstoffen für Demenz repräsentieren.

Die Autoren kamen zu folgendem Ergebnis: „Die Behandlung von Demenz mit Cholinesterase-Inhibitoren (ChIEs) und Memantin kann zu einer statistisch signifikanten, aber klinisch geringfügigen Verbesserung der Kognitionsleistung und allgemeinen Symptomatik der Demenz führen“.

Eine neue Cochrane Revision, die die Wirksamkeit von Memantin bei Patienten evaluiert, die bereits ChEIs einnehmen, zeigte, dass es einen kleinen klinischen Nutzen von Memantin bei Menschen mit mittlerer bis schwerer AD gibt, aber keinen Nutzen bei Menschen mit leichter AD. „Ein definitiver Langzeitversuch bei leichter AD ist notwendig, um festzustellen, ob ein früher Beginn der Einnahme von Memantin langfristig von Vorteil und sicher wäre: Gegenwärtig sprechen die Ergebnisse dagegen, obwohl es gängige Praxis ist. Eine Langzeitstudie mit mittelschwerer bis schwerer AD ist erforderlich, um festzustellen, ob der Nutzen auch nach sechs Monaten der Behandlung bestehen bleibt“.

Die meisten klinischen Studien mit ChEIs waren von kurzer Dauer (3 bis 6 Monate). Da diese Ergebnisse für die Zulassung der ChEIs als ausreichend angesehen wurden, gab es wenig Anreiz für Pharmaunternehmen, längere Studien durchzuführen. In der klinischen Praxis ist der langfristige Einsatz von ChEIs jedoch üblich. Wir können in der Literatur einige unabhängige Berichte finden, die Informationen über die Nebenwirkungen von Cholinesterase-Inhibitoren zeigen, wenn diese Wirkstoffe langfristig eingesetzt werden. Zu diesen Effekten gehören Anorexie, Harninkontinenz, Gewichtsabnahme, Bewußtlosigkeit, Bradykardie, Stürze, Hüftfrakturen und der erhöhte Bedarf an einem Herzschrittmacher.

Ein weiteres Problem ist die „Verschreibungskaskade“, bei der der erste Wirkstoff eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (z.B. Harninkontinenz) verursacht, die durch die Verschreibung eines zweiten Medikaments zur Behandlung des medikamentenbedingten Problems behandelt wird. Die gleichzeitige Verschreibung von pro-cholinergen und anticholinergen Wirkstoffen, die sich gegenseitig die therapeutischen Wirkungen abschwächen können, was zu einer pharmakologischen Pattsituation führen könnte, ist bei dieser spezifischen Medikamentenkombination ein besonderes Problem.

  1. Medikamentöse Behandlung bei Unruhe, Psychosen, Depressionen

Viele verschiedene Medikamente werden zur Kontrolle psychiatrischer Symptome eingesetzt, darunter Antipsychotika, Antidepressiva, Benzodiazepine und Antikonvulsiva. Wieder einmal ändern sie nicht den Verlauf der Krankheit oder versuchen, deren Ursache zu beseitigen, sondern zielen auf die Kontrolle der Symptome ab. Einige Beispiele für die am häufigsten verwendeten Medikamente:

– Carbamazepin, Valproat

– Diazepam, Clonazepam, Clonazepam

– Citalopram, Fluoxetin, Fluoxetin

– Quetiapin, Risperidon, Olanzapin.

  1. Mögliche zukünftige medikamentöse Behandlungen:

  • Anti-Amyloid-Therapie: Die Herstellung von Aβ hängt von der Spaltung des Amyloid-β-Proteinvorläufers (AβPP) durch Enzyme namens β- und γ-Sekretase ab. Die Hemmung oder Modulation dieser Sekretasen ist eine mögliche Strategie, um die Produktion von Aβ zu hemmen und so eine kognitive Beeinträchtigung zu verhindern. Sowohl Inhibitoren als auch Modulatoren der γ-Sekretase zeigten vielversprechende Ergebnisse bei Mäusen, und diese Ergebnisse wurden bei gesunden menschlichen Probanden reproduziert. Leider hat die Toxizität des Medikaments verhindert, dass es zu weiteren klinischen Studien führt. β-Sekretase-Hemmer (BACE) können auch Aβ reduzieren, aber die Schwierigkeiten, ein Medikament zu finden, das die Blut-Hirn-Schranke passiert, haben bisher den Fortschritt eingeschränkt. Diese Schwierigkeiten werden nun überwunden, und oral verfügbare niedermolekulare BACE1-Hemmer reduzieren nachweislich Aβ in Tiermodellen und werden am Menschen getestet.
  • Immunisierung gegen Aβ: Aβ-Antikörper haben sich in präklinischen Studien als vielversprechend erwiesen, ihr Nutzen in der Klinik wurde jedoch aufgrund schädlicher Immunantwort nach aktiver Immunisierung nicht nachgewiesen.
  • Monoklonale Antikörper: Um eine Überaktivierung der Mikroglia zu verhindern und die gefährliche Immunantwort zu reduzieren, wurde ein humaner monoklonaler Anti-Aβ-Antikörper entwickelt, der nachweislich die Amyloidaggregation verhindert und die Zytotoxizität von Aβ in Neuronen und verschiedenen kortikalen Zellkulturen verhindert, aber keine Behandlungswirkung auf kognitive oder funktionelle Ergebnisse zeigt. Neue monoklonale Antikörper werden derzeit untersucht und stellen eine mögliche medikamentöse Behandlung in der Zukunft dar.
  • Tau-Zieltherapie: Das Tau-Protein ist ein Strukturprotein, welches hilft, die Mikrotubuli von Neuronen zu stabilisieren; es kann jedoch zu Hyperphosphorylierung und Aggregation kommen, wobei Filamente innerhalb von Neuronen gebildet werden, die sich zu neurofibrillären Verflechtungen verbinden, die wiederum zu Neurodegeneration führen. Die Modulation der pathologischen Tau-Proteinarten kann eine praktikable Krankheitsintervention sein und ist eine mögliche Behandlung im Rahmen der Forschung.

Bis vor kurzem wurden mehrere hochkarätige klinische Studien mit pharmakologischen Wirkstoffen durchgeführt, die auf die Modifikation der Amyloidkaskade abzielen- mit weitgehend enttäuschenden Ergebnissen. Einige dieser Studien wurden wegen mangelnder Verbesserung der Kognition in der Studiengruppe und sogar einer Verschlechterung der Kognition bei höheren Dosen im Vergleich zu Kontrollgruppen abgebrochen. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen (einschließlich Hautkrebs) war in der Studiengruppe ebenfalls höher.

Studien über eine potenziell krankheitsmodifizierende Therapie wurden bisher in der Regel bei Patienten mit klinisch nachweisbarer, etablierter Erkrankung durchgeführt, während bereits dokumentiert ist, dass die mit der Demenz verbundenen pathologischen Veränderungen mehrere Jahre vor Entstehen des klinischen Syndroms beginnen. In diesem Fall sollten Studien darauf ausgerichtet sein, im präklinischen Stadium zu wirken, bevor der neurodegenerative Prozess etabliert ist. Es ist klar, dass Prävention der sicherste und effektivste Weg ist, um AD zu bekämpfen.

Referenzen:

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