Was ist Amyloid-Beta?

Amyloid-beta (Aβ) ist ein Peptid, das vom Amyloidvorläuferprotein (APP) stammt, welches durch Beta- und Gamma-Sekretase gespalten wird. Aβ Moleküle können sich zu flexiblen löslichen Oligomeren zusammenschließen, die in verschiedenen Formen vorliegen können. Einige Oligomere sind falsch gefaltet und können andere Aβ Moleküle dazu bringen, auch die falsch gefaltete oligomere Form anzunehmen, was zu einer „Kettenreaktion“ führt. Die Anhäufung von falsch gefalteten Oligomeren ist für Nervenzellen giftig.
Aβ hat viele Funktionen, darunter den Schutz vor oxidativem Stress, die Regulierung des Cholesterintransport und antimikrobielle sowie proinflammatorische Wirkungen. Unter normalen Bedingungen sollen Aβ Einlagerungen das Hirngewebe vor verschiedenen Arten von Angriffen schützen.

Was ist die Ursache von Alzheimer?

In der Alzheimerforschung wird der Schwerpunkt bisher auf die molekularen Abläufe im Gehirn gelegt, die mit einer Veränderung der Hirnstruktur, vor allem und zuerst im Hippocampus auftreten. Hier wird in den Gehirnen von Alzheimerpatienten eine vermehrte Bildung sogenannter ß-Amylase-Plaques beobachtet. Diese Eiweißverklebungen behindern oder beeinträchtigen dann die Kommunikation der Nervenzellen untereinander. Die Ursachen hierfür werden dem steigenden Lebensalter und einer genetischen Prädisposition zugeschrieben. Folglich wird in der Alzheimer-Forschung nun nach einer medikamentösen Therapie zur Beseitigung oder zumindest Eindämmung der Plaque-Bildung gesucht. Eine sehr monokausale Betrachtung der Problematik.

Denn es auch Studien, die andeuten, dass diese Plaquebildung nicht das einzige zugrunde liegende Problem sein kann, da es durchaus alte Menschen mit stark erhöhter Plaquebildung gibt, die geistig überaus fit sind:

 

Eine eindrucksvolle Studie, die die Plaquebildung als monokausale Ursache in Frage stellt, machte der Demenzforscher David Snowdon an der Universität von Minnesota in der sogenannten Nonnenstudie, an der insgesamt 678 Nonnen im Alter zwischen 76 und 106 Jahren teilnahmen.

Über mehrere Jahre durfte Snowden die geistigen Fähigkeiten der Nonnen testen und nach deren Tod die Gehirne auf Anzeichen einer Demenz untersuchen. Das erstaunliche Ergebnis:Einige Gehirne von Nonnen, die bis ins hohe Alter geistig fit und rege waren sowie über ein ausgezeichnetes Gedächtnis verfügten, wiesen alle „Plaques“ einer schweren Alzheimer-Demenz auf: Demenzgrad 6 (auf der Reisberg-Skala 1 – 7). Doch wie konnte das sein?

Darüber hinaus sind die pathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit (Amyloid-Plaques und Neurofibrilläre Knäule – NFT) viele Jahre vor Beginn der Symptome zu finden. Solche Hinweise haben viele Forscher dazu gebracht sich zu fragen, ob neben genetischen Prädispositionen und dem Alter weitere Faktoren gibt, die AD begünstigen.

Viren

Der amerikanischen Forscher Dr. Pat McGeer forschte, ob ggf. Viren die Veränderung der Hirnzellen verursachen könnten. Er färbte die Hirnzellen verstorbener Alzheimer-Patienten mit einer anderen Färbemethode. Er fand zwar keinen Beleg für einen Virus, aber er fand Unmengen bestimmter Hirnzellen (sogenannter Mikroglia). Diese Zellen kommen in solchen Mengen nur unter bestimmten Bedingungen zustande: nämlich bei Entzündungen! Dr. McGeer recherchierte, dass bereits 1919 Mikroglia im Gehirn von Demenzkranken entdeckt wurden. Doch diese Theorie wurde erst einmal nicht weiterverfolgt, erhält allerdings aktuell neue Aufmerksamkeit.

Die Forscher um Dr. McGeer kontaktierten weltweit Rheumatologen (Rheuma ist eine entzündliche Systemerkrankung, die meist früher als Alzheimer auftritt) und erhielten erstaunliche Informationen: Es fand sich kaum ein Rheumatologe, der über einen Patienten berichten konnte, der neben der Rheuma- auch an einer Demenzerkrankung litt. Normalerweise hätten es unzählige sein müssen.) (-> Müsste man nicht eben dies aber erwarten? Warum erkranken Rheumapatienten nicht?)

Bakterien

Im Jahr 2004 wurde von Dr. Scott Little und Kollegen erforscht, ob möglicherweise auch bestimmte Bakterien (z.B. Chlamydien) als Ursache der Alzheimer-Demenz in Frage kämen. Bereits vorher hatten Dr. Scott und sein Team Chlamydien aus neun von zehn Alzheimer-Gehirnen isoliert. In nachfolgenden Tierversuchen konnte nachgewiesen werden, dass Chlamydien im Gehirn vom Immunsystem unbehelligt verweilen können. Auch noch nach drei Monaten waren die Bakterien in den Tiergehirnen nachweisbar. Zudem konnten die Forscher auch bestimmte Eiweißablagerungen nachweisen. Diese Ablagerungen waren umso größer und häufiger, je mehr die Chlamydieninfektion sich im Gehirn ausgebreitet hatte.

Diese Untersuchungen deuten darauf hin, dass nicht allein das Vorhandensein von Plaques im Gehirn auch in einer Alzheimerdemenz endet. Die Zusammenhänge müssen also multikausal sein und es ist wichtig, nicht wieder in reinen Reparatur-Mechanismen zu denken und nun alle Energie und Gelder in die medikamentöse Auflösung von Plaques zu stecken, sondern zu hinterfragen, was den ursächlich und systemisch so schief läuft, dass immer mehr Menschen offensichtlich erkranken. Was bringt unser Körpersystem also ursächlich so in Schräglage, dass die Regeneration der Hirnarreale nicht mehr möglich ist?

Entzündung

Eine Entzündung des Gehirns scheint eine Doppelfunktion zu haben: Einerseits spielt sie eine neuroprotektive Rolle, wenn es sich um eine akute Reaktion handelt. Andererseits wird eine Entzündung aber auch schädlich, wenn eine chronische Reaktion ausgelöst wird. Akute Entzündungen sind eine gut etablierte Verteidigung gegen Infektionen, Toxine und Verletzungen, aber wenn eine Störung im Gleichgewicht der entzündungshemmenden und pro-inflammatorischen Signale auftritt, wie man es in der AD sehen kann, führt dies zu einer chronischen Entzündung.

Mikroglia nennt man die Immunzellen im zentralen Nervensystem (ZNS). In einem gesunden Gehirn befinden sich die Mikroglia in einem inaktiven, „ruhenden“ Zustand. Jede Bedrohung des ZNS, wie z.B. Invasion durch Viren oder Bakterien, Verletzung oder Erkrankung, führt zu einer mikroglialen Aktivierung mit morphologischen Veränderungen und zur Migration der Immunzellen in betroffene Bereiche im Gehirn. Chronisch aktivierte Mikroglia setzen dann jedoch eine Vielzahl von entzündungsfördernden und toxischen Produkten frei, darunter reaktive Sauerstoffspezies, Stickoxide und Zytokine.

Es wird angenommen, dass der primäre Treiber der Aktivierung von Mikroglia  in der AD die Anwesenheit von Aβ ist.

Aktivierte Mikroglia reagieren auf Aβ, was zu deren Migration zu den Plaques und zur Induktion der Phagozytose (Zerstörung) von Aβ führt. Nach längerer Zeit werden sich diese Mikroglia jedoch vergrößern und können Aβ nicht mehr verarbeiten. Aber sie produzieren immer noch eine große Menge an entzündungsfördernden Produkten und scheiden diese aus. Dies führt zu einer Anhäufung von Aβ und einer anhaltenden pro-inflammatorischen Signalkaskade, die beginnt, Nervenzellen zu schädigen.

Neben Mikroglia tragen auch Astrozyten und Endothelzellen zu entzündlichen Reaktionen im Gehirn bei. Während Astrozyten hauptsächlich an der Aufrechterhaltung der neuronalen Funktion beteiligt sind, sind sie auch dafür bekannt, Neuroinflammation weiter zu leiten, indem sie Entzündungssignale von den Mikroglia empfangen und verstärken. Die Verstärkung der Entzündung durch Astrozyten verschlechtert das neurotoxische Umfeld. Dies umfasst einen sich selbst verstärkenden Zyklus von Entzündungen und neuronalem Absterben, auch nach dem Entzug der Anfangsreize. Es wird angenommen, dass dieser Entzündungsmechanismus die Ursache für die Neurodegeneration und die Grundlage für neurologische Störungen wie AD ist.

Energieunterversorgung des Gehirns

Unser Gehirn ist einer der größten Glukoseverbraucher unseres Körpers. Nicht alle Arreale des Gehirns sind hierbei Insulinabhängig, aber speziell im Hippocampus, der mit als erstes von Alzheimer und Demenz betroffen ist, spielt Insulin bei der Glucoseaufnahme durchaus eine Rolle. Wenn also eine Insulinresistenz vorliegt, wie beispielsweise bei oder im Vorfeld eines Diabetes Typ II, dann ist anzunehmen, dass auch das Gehirn zum Teil unter einer Energieunterversorgung leidet. Dadurch werden die Neuronen unterversorgt und diese energetische Unterversorgung kann man sogar in bildgebenden Verfahren nachweisen (PET-Scan) (Wikipedia). Oft wird Demenz oder Alzheimer schon passenderweise als Diabetes Typ III bezeichnet.

Der verminderte zerebrale Glukosestoffwechsel gilt heute als ein deutliches Merkmal des AD-Hirns und die Verbindung zwischen einem Diabetes Typ II und AD scheint sich zu bestätigen.

Es wurde festgestellt, dass sich die Beeinträchtigungen der Insulinsignalwege im Gehirn mit zunehmender AD sukzessive verschlimmern, was einem erhöhten Gehalt an Amyloidpeptiden und insbesondere an Neuroinflammation entspricht.

Die Insulinresistenz, die sich aus dem Diabetes Typ II ergibt, soll sich aus einem überdauernden, milden Entzündungszustand im peripheren Gewebe ergeben. Es hat sich gezeigt, dass das Fettgewebe Makrophagen rekrutiert und die Ausschüttung zahlreicher proinflammatorischer Zytokine stimuliert, darunter TNF-α, IL-1β und IL-6, die dann leicht über den Rest des Körpers verteilt werden und systemische Entzündungen verursachen.

Zahlreiche Studien haben den Zusammenhang zwischen peripheren Entzündungen und kognitiven Defiziten gezeigt, insbesondere bei leichten kognitiven Beeinträchtigungen (MCI) und AD.  Unabhängig vom Entzündungsherd können proinflammatorische Zytokine die Blut-Hirn-Schranke passieren und so eine hirnspezifische Entzündungsreaktionen auslöst. Systemische Entzündungen sind auch eine Hauptursache für Schäden an der Blut-Hirn-Schranke, die den Eintritt peripherer Immunzellen in das Gehirn ermöglichen.

Der Mechanismus der neuronalen Insulinresistenz scheint ähnlich zu sein wie bei den Aβ Oligomeren, die für eine Aktivierung der Mikroglia sorgen, was wiederum zahlreiche proinflammatorische Zytokine freisetzt. Diese Daten liefern Hinweise auf Zusammenhänge zwischen molekularen Reaktionswegen und biochemischen Anomalien im Zusammenhang mit Entzündungsmechanismen, die sowohl für Alzheimer als auch für den Diabetes Mellitus beobachtet werden.

Komplexe adaptive Systeme

Wenn also Regulationsmechanismen des Körpers nicht mehr greifen, muss man in komplexen Systemen denken und sich die Fragen nach dem Lebensstil und den Umweltfaktoren zwangsweise stellen. Warum scheint zum Beispiel der Faktor der Entzündung so relevant zu sein, wie die Forschergruppe um Dr. Pat McGeer (s.o.) herausgefunden hat. Wenn nun aber Entzündungen eine relevante Rolle spielen, muss man dann nicht zwangsweise wieder einen Blick auf entzündungsauslösende Einflüsse haben, die auch für im Grunde alle chronischen Erkrankungen mitverantwortlich sind? Das liegt sehr nahe und dieser Ansatz führt dann im nächsten Schritt zu unserer Lebensweise und unseren Umweltfaktoren, die wir aber zum Teil wiederum selbst beeinflussen können. Damit ist der Brückenschlag zu einer sinnvollen Alzheimerprävention geschlagen.

Lebensumstände spielen hier eine herausragende Rolle:

  • gesunde, artgerechte Ernährung
  • effiziente Mikronährstoffversorgung (Omega-3 Fettsäuren)
  • Schlafhygiene und Biorhythmus
  • soziale und emotionale Stabilität
  • Sonne und Vitamin D-Versorgung
  • Naturerleben
  • Stressmanagement

Vor allem dem Stress und dem Schlaf kommt hier auch eine herausragende Rolle zu, denn in gesunden Schlafzyklen regeneriert sich der Hippocampus, Nervenzellen werden neu gebildet. Unter Dauerstress leidet dieses körpereigene Reparationsprogramm und unser Stresshormon Cortisol stimuliert wiederum unser ß-Amyloid, das dann zu vermehrter Plaquebildung führen kann.
Die Ursachen von Alzheimer sind nicht monokausal sondern multikausal. Der ganze Mensch muss im Fokus stehen und eine Prävention bzw. Therapie muss systemisch erfolgen, damit das ganze System Mensch adäquat heilen kann und unsere Selbstheilungskräfte, auch und vor allem in unserem Gehirn, wieder funktionieren. Die Epigenetik spielt hier eine wesentlich wichtigere Rolle als die Genetik!

Trotzdem kommt natürlich auch die genetische Prädisposition zum Tragen. Aber letztlich entscheiden oft  der Lebensstil, ob die Krankheit ausbricht oder nicht.

Genetik

Es gibt zwei klinische Arten der Alzheimer-Krankheit: frühes und spätes Auftreten der Krankheit. Beide Typen haben eine genetische Komponente.

Die frühzeitige AD tritt vor dem 60. Lebensjahr auf und macht weniger als 10% aller Fälle aus. Die meisten Fälle werden durch dominant vererbte Mutationen in einem der drei Gene verursacht: Amyloid-Precursor-Protein (APP) – Chromosom 21; Presenilin 1 (PSEN1) – Chromosom 14 und Presenilin 2 (PSEN2) – Chromosom 1. Diese Gene sowie das APOE-Gen wurden durch genetische Verknüpfungsstudien in Familien identifiziert.
Ein Kind, dessen biologische Mutter oder Vater eine genetische Mutation für die frühzeitige bekannte Alzheimer-Krankheit (FAD) trägt, hat eine 50/50 Chance, diese Mutation zu erben. Wenn die Mutation tatsächlich vererbt wird, hat das Kind eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit, einen früh einsetzenden FAD zu entwickeln.
Jede dieser Mutationen spielt eine Rolle beim Abbau von APP, einem Protein, dessen genaue Funktion noch nicht vollständig verstanden ist. Dieser Abbau ist Teil eines Prozesses, der giftige Formen von Amyloid-Plaques erzeugt.

Die spät einsetzende AD ist die häufigste Form der Erkrankung, bei der sich etwa mit Mitte 60 oder später Symptome zeigen. Die Ursachen der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit sind noch nicht vollständig geklärt, aber sie beinhalten wahrscheinlich eine Kombination aus genetischen, ökologischen und Lebensstilfaktoren, die das Risiko einer Person für die Entwicklung der Krankheit beeinflussen.

Es wurde kein spezifisches Gen gefunden, das direkt für die Späteintrittsform verantwortlich ist. Ein genetischer Risikofaktor – eine Form des Apolipoprotein E (APOE)-Gens auf Chromosom 19 – erhöht jedoch das Risiko einer Person, diese Erkrankung zu entwickeln. APOE gibt es in verschiedenen Formen oder Allelen:
– APOE ε2 ist relativ selten und kann einen gewissen Schutz vor der Krankheit bieten. Tritt die Alzheimer-Krankheit bei einem Menschen mit diesem Allel auf, entwickelt sie sich in der Regel später im Leben als bei einem Menschen mit dem APOE ε4-Gen.
– APOE ε3, das häufigste Allel, soll eine neutrale Rolle bei der Krankheit spielen – weder das Risiko verringern noch erhöhen.
APOE ε4 erhöht das Risiko für Alzheimer und ist auch mit einem früheren Krankheitsalter verbunden. Eine Person kann null, ein oder zwei APOE ε4 Allele haben. Mehr APOE ε4 Allele erhöhen das Risiko, an Alzheimer zu erkranken.

APOE ε4 wird als Risikofaktor-Gen bezeichnet, weil es das Risiko einer Person, die Krankheit zu entwickeln, erhöht. Die Vererbung eines APOE ε4 Allels bedeutet jedoch nicht, dass eine Person definitiv Alzheimer entwickeln wird. Einige Menschen mit einem APOE ε4 Allel bekommen die Krankheit nie, und andere, die Alzheimer entwickeln, haben kein APOE ε4 Allel. Ein Bluttest kann feststellen, welches APOE-Allel eine Person hat, aber die Ergebnisse können nicht vorhersagen, wer die Alzheimer-Krankheit entwickeln wird oder nicht.

Die Wechselwirkung zwischen genetischen und Umweltfaktoren und damit Veränderungen der Genexpression sind für die Entwicklung von AD verantwortlich. Es ist unwahrscheinlich, dass Gentests die Krankheit jemals mit 100-prozentiger Genauigkeit vorhersagen können, glauben Forscher, denn zu viele andere Faktoren können ihre Entwicklung und ihr Fortschreiten beeinflussen.
Gentests werden von Forschern, die klinische Studien durchführen (sie können eine Population mit höherem Demenzrisiko untersuchen) und von Ärzten verwendet, um die Diagnose der Alzheimer-Krankheit im Frühstadium zu unterstützen. Genetische Untersuchungen werden jedoch nicht empfohlen.

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Photo: Vidar Nordli-Mathisen

 

 

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